Cell:从结构上揭示转座子扩散抗生素耐药性机制

作者:青岛澄润国际贸易有限公司 来源:www.usabcc.com 发布时间:2020-01-06 10:52:38
Cell:从结构上揭示转座子扩散抗生素耐药性机制

目前全球健康面临的最大威胁之一是由抗生素耐药性扩散导致的多重耐药菌的不断出现。细菌已对当今使用的大多数药用化合物产生耐药性。多重耐药菌的例子包括属于健康的微生物组的一部分因而很难根除的细菌,比如MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),VRE(耐万古霉素肠球菌)和产生ESBL(超广谱β-内酰胺酶)的肠杆菌。

跳跃DNA:耐药性扩散的一种手段

抗生素耐药性在细菌之间扩散的主要促进因素之一是转座子,也被称作跳跃DNA,即能够自主地在基因组中改变位置的遗传因子。当在细菌之间转移时,转座子能够携带抗生素耐药性基因。

在一项新的研究中,来自位于德国海德堡市的欧洲分子生物学实验室(EMBL)的Orsolya Barabas及其团队着重关注转座子及其分子结构。他们首次解析出一种转座酶-DNA复合物的晶体结构。作为一种转座子插入机器,这种复合物将转座子(包括它们携带的耐药性基因)插入到受体菌中。相关研究结果发表在2018年3月22日的Cell期刊上,论文标题为“Transposase-DNA Complex Structures Reveal Mechanisms for Conjugative Transposition of Antibiotic Resistance”。

转座酶蛋白(蓝色/紫色)的不同寻常的形状迫使转座子DNA(灰色)解螺旋好开放。这种蛋白随后侵入转座子DNA的双螺旋构象中:注意粉红色标注的蛋白片段的入侵和红色标注的DNA片段的异常形状。图片来自Anna Rubio-Cosials et al, Cell(2018)。

Barabas团队发现作为转座子插入机器的主力,转座酶具有不同寻常的形状。这使得它在无活性状态下结合到转座子DNA上,从而阻止这种转座子遭受切割和破坏,直到它能够将抗生素耐药性基因导入到新的宿主基因组中。这种转座酶的特殊形状也迫使转座子DNA解螺旋和开放,从而允许这种转座子将它携带的抗生素耐药性基因插入到极其多样化的细菌基因组中的很多位点上。

基于这种晶体结构,Barabas和她的同事们还开发出分子,并提出了阻止转座子移动的原理论证。她说,“从长远来看,这可能有助于控制抗生素耐药性基因的扩散。”他们提供了两种策略来阻断抗生素耐药性基因转移。

第一种方法是通过用新设计的肽分子阻断这种转座酶蛋白的结构,从而阻止它进入它的活化构象。

第二种方法是构建DNA模拟物(DNA-mimic),它结合到这种转座子内的开放位点上,因而阻断抗生素耐药性基因转移所需的DNA链替换。

Barabas说,“鉴于我们相信这些特征广泛地存在于这些跳跃DNA元件中,而不存在于相关的细胞系统中,它们可能对转座子是非常特异性的。通过这种方式,我们能够仅靶向我们想要靶向的细菌,而不会靶向我们的身体和环境中存在的很多许有益细菌。”

在体外揭示耐药性转移机制与未来应用之间还有很长的路要走。这就是为何Baraba和同事们如今将重点放在更好地理解现实生活中的转移机制,并测试和进一步制定限制这种转移的策略。他们正在与国际上的研究团队合作,在实验室中和临床上对这些策略进行研究。

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